摘要 经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种可治愈的疾病。但是，仍存在部分患者走向复发或难治（R/R）。针对R/R cHL，标准疗法是挽救性治疗后行自体干细胞移植（ASCT）。传统挽救方案通常为化疗，存在缓解效果一般、治疗选择有限的未被满足临床需求。 作为新型CD30的抗体药物偶联物（ADC），维布妥昔单抗（BV）于2020年5月在我国获批上市，为cHL治疗带来新的突破性进展。本文特邀北京大学血液病研究所的杨申淼教授，就BV治疗R/R cHL并应用于挽救治疗方案进行了病例分享，同时对目前淋巴瘤诊疗难点问题、诊疗思路进行了分析。 专家简介 杨申淼 教授 医学博士、北京大学血液病研究所主任医师 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO） 中国抗淋巴瘤联盟委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员 中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长 中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等 主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤 受 IARC/WHO 邀请参加撰写第 5 版《 WHO淋巴血液肿瘤分类》中相关章节的撰写 参与相关领域国内指南及专家共识制定 主持相关研究，发表相关研究成果 病例分享 初次就诊 患者 患者男，19岁 2020-3-30 因“间断咳嗽，颈部肿物进行性增大”首诊外院 检查结果 PET-CT：双侧颈部及锁骨上区可见多发肿大淋巴结，部分融合成团，以左侧为著，较大者大小6.7*2.7cm，放射性摄取明显增高，SUV max 16.14；右肺上叶可见片状实变影，放射性摄取增高，SUV max 16.46；纵膈内可见多发肿大淋巴结，融合成团，其内可见低密度影，放射性摄取增高，SUV max 15.47；脾大，放射性摄取增高，SUV max 2.76；全身诸骨放射性摄取不均匀增高，SUV max 8.59，右侧肩胛骨局部可见骨质破坏。 左侧颈部肿大淋巴结活检：淋巴结组织，正常淋巴结结构破坏，其内散在核大浅染、核仁易见的异型细胞，并可见散在R—S样细胞，伴散在嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，另见小灶状坏死，考虑为经典型霍奇金淋巴瘤，免疫组化结果：CD20（B淋巴细胞＋），CD79a（B淋巴细胞＋），CD45RO（＋），CD3（T淋巴细胞＋），CD30＋，CD15散在＋，CD21 （FDC＋），CD23（FDC＋），OCT2（散在＋），Bob1（散在＋），PAX5部分＋，Ki67局部70％，P53/ target=_blank class=infotextkey>P53部分＋。 诊断结果 经典霍奇金淋巴瘤，IV期B，IPS评分5分 治疗过程 2020-04~2020-05 ABVD×2 2020-06-06 PET-CT：左侧颈部、左侧锁骨上、右侧锁骨上区淋巴结数量较前减少，代谢较前明显减低，脾脏及纵膈内肿大淋巴结代谢较前明显减低，骨代谢较前减低。 2020-06~2020-07 ABVD×2 2020-08-13 PET-CT：左侧颈部、锁骨上区多发肿大淋巴结，部分融合成团，较大者3.6*2.2cm，SUV max 2.14；纵膈内多发肿大淋巴结，融合成团，其内可见低密度影，放射性摄取不均匀增高，SUV max 5.3；右侧肩胛骨局部骨质破坏，代谢增高。 复发后再次就诊 患者自行中断治疗。2021年3月再次就诊时颈部肿物增大明显，骨痛严重。 检查结果 PET-CT：双侧颈部、锁骨上区可见肿大淋巴结，部分融合成团，较大者大小4.7*4.0cm,放射性摄取明显增大，SUV max 13.42；纵膈、双肺门、左侧腋下及心膈角处可见多发肿大淋巴结，融合成团，其内可见低密度影,放射性摄取不均匀增高，SUV max 14.09；脾脏体积增大，其内可见多发放射性摄取明显增高，SUV max11.26；腹腔内、腹膜后、双侧骼血管旁、双侧腹股沟区可见多发肿大淋巴结，较大者大小约5.4*2.8cm，放射性摄取明显增高，SUV max 23.32；左侧睾丸内可见放射性摄取增高灶，SUV max 6.03；斜坡、颈椎、胸椎、腰椎、胸骨、双侧肋骨、锁骨、骨盆诸骨及右侧肱骨头、左侧肩胛骨可见多发放射性摄取明显增高灶，SUV max 16.21。 骨髓病理：经典型霍奇金淋巴瘤侵犯。 挽救性治疗再诱导 2021-04~2021-06 DICE ×3后，PMR 2021-07-26 DICE动员干细胞采集 2021-08~2021-09 PD-1+DICE ×2后，SD 2021-11~2021-12 BV联合吉西他滨，CMR 移植 2022-01-06 BeEAM 2022-01-14 干细胞回输后，PET/CT检查显示的高代谢孤立淋巴结活检，病理提示反应性增生 维持治疗 2022-03-28 维布妥昔单抗150mg单药治疗，每三周1次 治疗效果 持续CR 国内外cHL治疗存在差异，最大化获益需全程化、个性化管理 国内外cHL的患者特征存在一定差异。相对而言，中国 cHL 年轻患者的比例更高。相对于高龄患者，年轻患者的诊疗务必以治愈为主旨，还要兼顾近、远期的安全性。遗憾的是国内外药物的可及性也有所不同，比如BV此前已在国外上市多年，2020年才进入中国惠及淋巴瘤患者。 临床实践中，对于cHL患者，要想实现最大化获益，需要进行全程化、个性化管理。应评估患者年龄、一般情况、疾病分期及肿瘤负荷，以及后续疗效，选择个体化治疗策略。高危患者如：晚期、中期PET/CT评效未达CMR的患者需要疗效更为确切的治疗方案。难治复发患者传统挽救性化疗CR率只有40%左右，更多的患者不能在自体移植前达成深度缓解，难以实现移植后的持久疗效。此外，老年患者或合并基础疾病的特殊人群，治疗安全性成为生存获益的关键。而有生育需求的年轻人，降低生殖毒性、远期毒性等都是需要特别解决的问题。 在方案选择上，BV这一抗CD30的抗体偶联药物，在高表达CD30的cHL治疗的各个阶段中均具有充分的循证依据；BV+/-化疗在一线、难治复发挽救性治疗、移植后维持治疗中都体现出高效安全的特点。 自体移植前疾病反应状态影响移植效果，BV方案带来新选择 尽管目前临床上，cHL是一种预后良好的淋巴瘤亚型，绝大多数患者通过ABVD治疗能够达到长期疾病缓解。但是对于ABVD治疗响应较差的30%左右的人群，长期PFS及OS差1。尤其是治疗早期出现复发的患者，预后更差。 指南及共识中，R/R cHL患者需要接受挽救性治疗在部分缓解（PR）以上疗效后进行自体造血干细胞移植。而移植结果与移植当时患者化疗敏感度以及反应状态密切相关。如何再诱导治疗达到PR或者CR的深度疗效是实践中的一大挑战。 传统的挽救性方案包含所有的二线治疗，比如DHAP、GDP等，但绝大部分只能实现20%到40%的缓解率。近期，新药的加入为cHL挽救治疗带来新选则。 BV单药治疗，可以有2周期内20%，4周期40%的CR率。BV联合化疗，能够使患者快速实现缓解，为改善移植结局提供先决条件。 临床也已经证实了BV单药或进行续贯化疗达成深度缓解后，进行自体干细胞移植的可行性。重要的是，传统挽救性化疗在加入BV后可实现快速而深度反应：客观缓解率（ORR）能够达到93%，CR率超过70%。此外，还有BV联合免疫治疗的无化疗方案；BV与PD-1药物的组合在复发难治的患者中ORR超过80%，为后续治疗提供了保障1。不良反应方面，BV相关不良事件（AE）以神经毒性为主，对症可改善；联合化疗，并没有出现毒性的增加，为制定和应用新药联合方案提供了信心。基于BV用于挽救性治疗耐受程度好，更是是基础状态不佳的复发难治患者的优良选择。 维持治疗需注意患者依从性和副反应管理 在难治/复发cHL患者自体移植后，宜接受BV维持治疗。 AETHERA研究在自体移植后应用BV进行维持治疗。移植后12个月内，BV每三周一疗程，使用16个周期维持治疗；5年无疾病进展生存59%高于安慰剂组41% (HR, 0.424; 95% CI, 0.302～0.596)。尤其可以提高高危患者长期生存。维持治疗中神经毒性易见，大部分可自行缓解。因此，自体移植后BV维持治疗是一种高效安全的处理方法。 对于疾病持续进展的患者，还可以采用BV联合PD-1单抗等联合方案，甚至后续可以考虑异基因造血干细胞移植。目前在研的治疗还有靶向CD30的嵌合抗原受体T(CAR-T）等，都有望为患者带来更多的生存获益。期待未来能有更加高效、安全的新药惠及广大淋巴瘤患者。 参考文献： 1. Samara Y, Mei M. Autologous Stem Cell Transplantation in Hodgkin Lymphoma-Latest Advances in the Era of Novel Therapies[J]. Cancers (Basel). 2022 Mar 29;14(7):1738.
